郑士元是洪武四年(1371年)中的进士，在明太祖时，他做过六品监察御史，为官刚正廉洁，而且行事一丝不苟。幸运的是，他遇到了明太祖这样一个平民出身，对贪腐极度痛恨的皇帝。

郑士元在任期中，曾纠弹了不少贪官污吏。而其中最著名的就是，皇侄朱桓的重大集体贪污案件。

因为朱桓的父亲朱六九对朱元璋曾有救命之恩，所以案发后朱元璋想免去朱桓的死罪。但郑士元却没有随声附和，而是据理力争说:“朱桓已是累犯，如果这次仍不杀他，那干脆订一条皇亲国戚犯法可以从宽处理的法律。”作为皇帝的朱元璋一听这种顶撞的话，当时也气得七窍生烟，就准备以违逆定郑士元死罪。没想到，郑士元非但不怕死，还准备昂首就义，连刽子手都为之动容。

此时朱元璋的太子朱标特别援引唐太宗纳魏征谏，与曹操宽待陈琳的典故，来为郑士元求情。已经冷静下来的朱元璋，也知道自己做得不妥，于是接受了建议，并向郑士元说:“治家守规，治国依法，都不得徇一时之意。你虽激言顶撞，但仔细思量，仍不失理，所以我已下令将朱桓处死，以儆效尤。听说你家境清寒，却从不收贿赂;奸贼以死威胁，你却毫不畏惧。你为何能清贫不移志，威武不能屈?”郑士元回答说:“为官者，一言一行，都代表朝廷。官贪，百姓则骂国邪;官清，百姓则赞国正。官不敢镇邪，民心则无国。故微臣不敢亵渎职守，惟恐有负朝廷重托。”朱元璋一听十分高兴，说:“凡为官者，须刚正廉洁。清贫，士之常也;惟俭养德，惟侈荡心。侈则多欲，多欲则贪。违法枉道者，迟早要招祸殃身。朕以为，见金动心者，不可为吏;见善不扬者，不可为官。郑士元清廉正直，勇于谏言扬善，今调升为湖广按察使司佥事，正五品。”

本来朱元璋对郑士元问罪斩首，最终却对郑士元晋级嘉奖，是因为朱元璋自己对贪腐也不能容忍。明朝建国时，朱元璋反腐已近乎苛刻，许多官员畏于高压政策而不敢腐败，而郑士元的举动，实际对朱元璋的反腐助了一臂之力。

郑士元不但耿直，而且自己很廉洁。他一直在外忙于公务，其妻罹患重病来函，才得以回家探视，但家里实在太穷，不但没钱给妻治病，甚至于妻死后，也无钱为之安葬，他的五个儿子竟央求卖身葬母。最后还是同僚亲友筹钱，才得以办好后事。出殡时，民众夹道送葬，那天正赶上下大雨，而民众竟没一人散去。